Przemysł farmaceutyczny wydłużył ludzkie życie, dając światu innowacyjne leki. Dzisiaj jednak zaczyna zjadać własny ogon.
Magazyn DGP / Dziennik Gazeta Prawna
Widzieliście już „Bohemian Rhapsody”, film biograficzny poświęcony grupie Queen i jej legendarnemu wokaliście Freddiemu Mercury’emu? Ja nie i właściwie to wolałbym, aby nie nakręcono go wcale. A przynajmniej jeszcze nie teraz. Chciałbym po prostu, żeby Freddie wciąż żył i tworzył.
Muzyk zmarł w 1991 r. na AIDS. W tamtym czasie metody leczenia HIV były bardzo niedoskonałe. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa był niemal równoznaczny z wyrokiem śmierci. Gdyby jednak jakimś cudem Freddie dożył 1996 r., mógłby zostać poddany nowej terapii o nazwie HAART. Jej wprowadzenie umożliwiło nosicielom wirusa dożywanie późnej starości.
Reklama
Ktoś mógłby powiedzieć: miał biedak pecha. Ale takie stwierdzenie jest tylko częścią znacznie trudniejszej prawdy. Freddie mógł być także ofiarą spadku innowacyjności sektora farmaceutycznego, który rozpoczął się właśnie na przełomie lat 80. i 90. XX w. Rosnąć zaczął wtedy rynek leków typu „ja też” („me-too”), czyli takich, które strukturą chemiczną bardzo mocno przypominają już wcześniej dostępne medykamenty. Trik polegał na tym, że nie były to leki generyczne (bo nie mają identycznej budowy chemicznej jak wzorzec), więc firmy farmaceutyczne mogły reklamować je jako niemal zupełnie nowe. Łatwiej było je też wytworzyć niż przełomowe produkty lecznicze, więc koncerny coraz mniej inwestowały w te ostatnie. Innowacyjne terapie, takie jak HAART, zaczęły więc pojawiać się z opóźnieniem. Tak jest do dzisiaj. Leki wtórne dominują. I – niespodzianka! – nie jest winna temu zjawisku tylko chciwość graczy na rynku farmaceutycznym.

Reklama

Któż chciałby żyć wiecznie?

Już przekraczając próg apteki, wyczuwamy intuicyjnie, że coś jest nie tak. Półki zapchane są opakowaniami takich samych lub bardzo podobnych medykamentów – tyle że o innych nazwach i cenach. Allertec, Zyrtec, Alerzina, Amertil – każdy z tych przeciwalergicznych specyfików to dichlorowodorek cetyryzyny. Kilkuzłotowe różnice w cenie wynikają więc z czynników niemających związku z ich działaniem. Chodzi o marketing.
Dowodów na prawdziwość tej powszechnej intuicji dopiero w kwietniu tego roku dostarczyła trójka ekonomistów, Joshua Krieger, Danielle Li i Dimitris Papanikolaou, w artykule „Missing Novelty in Drug Development” („O braku nowinek w pracach nad nowymi lekami”). Wykorzystując narzędzia bioinformatyczne, badacze przeanalizowali bazę 64 tys. różnych lekarstw. Starannie odsiali spośród nich dwa typy o wtórnym charakterze: wspomniane leki typu „ja też” oraz leki typu „ja lepiej” (me-better), czyli takie, które wprowadzają zaledwie niewielkie ulepszenia w stosunku do wzorca. To tak, jakby Toyota wypuściła model samochodu różniący się od Opla Crosslanda X jedynie tym, że spala mniej paliwa i ma szerszą paletę dostępnych kolorów nadwozia. A jednocześnie reklamowała auto jako „jedyne w swoim rodzaju”.
Badania ekonomistów wykazały, że w ciągu ostatnich dwóch, trzech dekad nowe preparaty coraz mocniej zaczęły przypominać te już obecne na rynku. Jak czytamy w artykule, dzisiaj już „15 proc. nowych kandydatów do statusu leku (...) w 80 proc. ma taką samą strukturę chemiczną, jak leki wcześniej opracowane. (...) Udział leków o dużym podobieństwie do innych – takim przekraczającym 90 proc. – wzrósł dwukrotnie w latach 1999–2014. Trend ten nakłada się na obawy dotyczące spadku innowacyjności przemysłu farmaceutycznego”. Badacze ilustrują swoje statystyki konkretnymi przykładami: „We wrześniu 1987 r. Mevacor stał się pierwszą statyną zatwierdzoną przez regulatora (statyny to związki organiczne stosowane np. w leczeniu zaburzeń metabolicznych – red.). Wcześniejsze leki przypominał w 25 proc. W październiku 1991 r. wprowadzono drugą statynę – Pravachol. Podobieństwo: 61 proc. W grudniu tego samego roku zatwierdzono trzecią statynę, Zocor, która do Mevacoru podobna była w 82 proc.”.
Co to oznacza dla pacjentów? Cóż, Freddie Mercury pytał w jednym z utworów: „Któż chciałby żyć wiecznie?”. Zadaniem medycyny i farmaceutów jest dostarczanie rozwiązań, które co prawda nie zapewnią nieśmiertelności, ale przynajmniej odrobinę nas do niej zbliżą, wydłużając oczekiwaną długość życia. Frank Lichtenberg, ekonomista z Columbia University, wylicza, że od 1982 r. w 22 przeanalizowanych przez niego krajach nowe leki wydłużyły życie ludzi w sumie o... 150 mln lat. Niestety, dzisiaj w niektórych krajach oczekiwana długość życia zaczyna spadać. Na przykład w USA można to obserować od 2014 r., a w Polsce od dwóch lat. Trudno choćby częściowo nie upatrywać przyczyn tej korekty trendu w niedostatecznej innowacyjności przemysłu farmaceutycznego.
Jak ją wyjaśnić? Niektórzy twierdzą, że firmy po prostu nie są zainteresowane innowacyjnością. Chcą osiągać zyski, a już niekoniecznie leczyć. Na zarabianie są inne sposoby niż nowe lekarstwa. Koncerny farmaceutyczne nie mają dobrej prasy, a spadająca na nie krytyka jest w dużej części zasłużona, zwłaszcza gdy w grę wchodzi systemowa korupcja. Jeśli zastanawiasz się np., dlaczego twój lekarz zawsze przepisuje ci ten sam antybiotyk i dorzuca do niego bezużyteczny syrop homeopatyczny, wyjaśnienie jest jedno: któraś z firm po prostu jakoś go za to wynagradza.
Jeśli ktoś jednak krytykuje koncerny farmaceutyczne za to, że w ogóle nie inwestują w prace nad lekami, racji już nie ma. Inwestują, tylko... marnotrawnie.

Skąd się biorą leki?

Firmy lekowe inwestują globalnie w badania i rozwój ok. 150 mld dol. rocznie. Niestety, zwrot z tych inwestycji jest coraz mniejszy. Jeszcze na początku lat 90. wynosił ok. 25–30 proc., dzisiaj spadł w okolice 3–5 proc., a eksperci prognozują, że wkrótce po prostu zniknie. Gdy inwestycje w B+R przestaną się opłacać, to znikną. Logiczne.
Papanikolaou i spółka w swoim badaniu wskazują jednak na zastanawiający fakt: to inwestycje w prawdziwe nowinki lecznicze, a nie leki naśladowcze przynoszą większe zwroty (o 15–35 proc.). Czy z biznesowego punktu widzenia nie byłoby więc sensowne przekierować środki B+R z preparatów pochodnych na innowacyjne? Byłoby to zbyt proste. Owszem, leki przełomowe przynoszą wyższe zwroty, ale tylko pod warunkiem, że się udadzą. „Jeśli robisz coś, czego nie robił nikt przed tobą, większe jest ryzyko porażki” – podsumowuje Papanikolaou w jednej z rozmów z mediami. Jego zdaniem to właśnie awersja do podwyższonego ryzyka może być jedną z przyczyn spadającej innowacyjności produktów.
A zatem firmy farmaceutyczne wolą wkładać pieniądze w pewne, szybkie i krótkotrwałe inwestycje, zamiast działać długofalowo i przyszłościowo? Rzeczywiście kierują się zwykłą chciwością, która – jak w tragedii greckiej – prowadzi je ku przepaści? Nie. Ktoś, kto tak twierdzi, nie ma zielonego pojęcia o tym, jak powstają leki. W branży farmaceutycznej nie istnieje właściwie pojęcie krótkotrwałej i wysokorentownej inwestycji. Bywa, że w przypadku leków naśladowczych czasem potrzeba lat, zanim wejdą one na rynek. Jest to reguła, gdy chodzi o zupełnie nowe medykamenty.
Derek Lowe, doktor chemii pracujący dla branży farmaceutycznej, opisuje na blogu Sciencemag.org przebieg standardowych prac nad nowym lekiem w ten oto sposób. Niektórzy sądzą, pisze Lowe, że wszystkie badania podstawowe przeprowadzane są w laboratoriach fundowanych przez państwo, a w ich efekcie odkrywa się nowe substancje lecznicze, które prywatne firmy po prostu testują (co jest relatywnie łatwe), zgarniając cały zysk i chwałę. To błędne myślenie. Jeśli państwowe laboratorium C odkryje jakiś enzym istotny dla cyklu komórkowego, laboratorium D zbada jego nadekspresję w komórkach rakowych, to firmy farmaceutyczne może się tym zainteresują, ale tylko pod warunkiem, że uda się im samodzielnie zreplikować wyniki akademickie. Słowem – tę samą robotę musiałyby wykonać jeszcze raz.
„Laboratoria prowadzące badania podstawowe nie dostarczą też koncernom konkretnego związku chemicznego, który ewentualnie mógłby w przyszłości stać się lekiem. Tym zajmą się same firmy farmacetyczne. To one sprawdzają, jak wyprodukować aktywny enzym w rozsądnie czystej formie i w masowej ilości. (…) Czasami to się nie udaje, a czasami produkują niepotrzebne śmieci. Ale jeśli otrzymają coś użytecznego, moi koledzy chemicy medyczni zaczynają to modyfikować na modelach zwierzęcych. W tym momencie mija już rok albo nawet dwa od rozpoczęcia prac nad enzymem, a potrzeba jeszcze wiele lat, zanim powstanie nowy, oryginalny lek, który zostanie zatwierdzony przez regulatora” – tłumaczy Lowe.
Może być zresztą tak, że w badaniach klinicznych na ludziach (kolejna faza procesu) okaże się, że lek jest nieskuteczny. Wtedy cała para poszła w gwizdek. Dzisiaj wypuszczenie na rynek nowego medykamentu jest więc wieloletnią inwestycją (mowa o 10–15 latach!) o wartości rzędu 1–6 mld dol. Jeszcze we wczesnych latach 80. wystarczyło kilkadziesiąt milionów. Z czego wynikają rosnące koszty i wydłużający się okres pracy nad lekami? Eksperci twierdzą, że do pewnego stopnia stanowi to nieuchronną konsekwencję postępu naukowego. Odkrycie kolejnego, jeszcze bardziej skomplikowanego medykamentu jest po prostu trudniejsze. Ale istnieją też inne czynniki opóźniające: ociężałe urzędy zajmujące się zatwierdzaniem nowych preparatów, zbyt mocne prawo patentowe i niedoskonałości rynków finansowych (np. niedostatecznie duże przepływy pieniężne w firmach farmaceutycznych). Na to ostatnie zwracają uwagę Papanikolaou z kolegami, ale my skupimy się na dwóch pierwszych czynnikach.

W poszukiwaniu żyły złota

Kwestię patentów doskonale wyjaśnia Alex Tabarrok, ekonomista z George Mason University. Nazywa ją problemem żyły złota. Powstaje on, gdy jedna firma odkrywa lek, który inne koncerny zaczynają imitować, aby trochę sobie uszczknąć z tego złota. W ten sposob zaniedbują poszukiwanie nowych żył. Prywatne zyski z leków „ja też” okazują się większe niż zwrot społeczny, np. z ich zwiększonej dostępności związanej z konkurencją cenową.
I teraz clue rozumowania Tabarroka: farmaceutyczna żyła złota jest nią nie tylko ze względu na innowacyjność leku (zwłaszcza że nie jest tak zawsze), lecz także dlatego, że chroni ją mocny patent. W przeciwym razie nie trzeba by wymyślać medykamentów „ja też”. Wystarczyłoby skopiować jeden do jednego lek wzorcowy, co jest działaniem stosunkowo prostym i niskokosztowym. Z powodu ochrony patentowej pieniądze na B+R kierowane są na działalność wtórną, a nie innowacyjną. Chodzi więc o to, by wymyślić udoskonalenia, pozwalające ominąć prawo własności intelektualnej.
Tabarrok zauważa, że jednym z rozwiązań problemu żyły złota byłoby przyznanie właścicielowi patentu na lek wzorcowy praw do terenów okolicznych, czyli potencjalnych modyfikacji jego produktu. Podniosłoby to koszty wytwarzania preparatów „ja też” dla innych firm i zredukowało marnotrawne inwestycje. Rzecz w tym, że szersze patenty także mają skutki uboczne. Przykład z branży samochodowej: George Baldwin Selden, całkiem przeciętny konstruktor silników sprzed ponad 100 lat, tak sprytnie zabezpieczał swoje prawa patentowe, że niemal wykończył pozwami wybitnego Henry’ego Forda.
Świadomy tego niuansu Tabarrok twierdzi, że lekarstwem na wiele bolączek rynkowych (nie tylko w farmacji) jest... osłabienie, a nie wzmocnienie prawa własności intelektualnej. Wówczas nie trzeba będzie inwestować w udoskonalenia, a powstanie po prostu więcej generyków. Rozwiązałoby to także problem globalnych nierówności w dostępie do leków ratujących życie. Jak? Wróćmy do zakażenia wirusem HIV. Terapie antyretrowirusowe kosztują jednego pacjenta do kilkunastu tysięcy dolarów rocznie i chronione są silnymi patentami. W efekcie biedne kraje afrykańskie – a to tam HIV i AIDS wciąż stanowią poważny problem – nie mogą sobie na nie pozwolić. W najlepszym razie kupują nielegalne podróbki z Indii, kosztujące rocznie 400–600 dol. O ile je stać, bo np. PKB per capita w Ugandzie wynosi... 604 dol. (dane z 2017 r.). Tymczasem więcej legalnych generyków to niższe ceny i wyższa jakość. Same korzyści?
Tradycyjna obiekcja wobec osłabienia prawa patentowego brzmi: innowatorzy stracą motywację do pracy nad nowymi lekami, gdy nie będą mogli uzyskać z nich zwrotu gwarantowanego silną ochroną prawną. To jednak bajka. Po pierwsze, jak zwracają uwagę badacze innowacji, nie tylko motywy finansowe stoją za wynalazczością. Po drugie, rynkowy pionier i tak uzyskuje premierę wynikającą z pierwszeństwa, bez względu na to, czy jego wynalazek ma mocną ochronę, czy nie. Po trzecie, wielkie odkrycia, te najbardziej przełomowe, są często efektem zwykłego przypadku, a nie zamierzonych projektów badawczych. Na przykład taka penicylina. Alexander Fleming odkrył ją w 1928 r., gdy na szalkach służących mu do hodowli bakterii zaczęła osiadać pleśń. Działo się tak z prozaicznej przyczyny: Fleming nie dbał o czystość w laboratorium. Naukowiec zauważył po pewnym czasie, że pleśń niszczy kolonie gronkowców. To dlatego słowo „penicylina“ pochodzi od łacińskiej nazwy pleśni – penicillium rubrum. Swoją drogą Fleming z początku nie umiał jej wyizolować, więc na pewien czas porzucił swoje odkrycie. Ku jego radości sprawę podjęli ponownie inni uczeni w latach 30. XX w. i w ciągu dekady udało się im opracować medyczną wersję penicyliny. Fleming, zamiast opatentować substancję, którą przecież odkrył, oddał prawa do niej rządom USA i Wielkiej Brytanii. Co pozwoliło odratować wielu żołnierzy aliantów rannych na froncie. To tak à propos tego, czy każdy wybitny naukowiec poluje na patenty.

Śmiercionośna biurokracja

Czas na eksperyment myślowy. Przenieśmy Alexandra Fleminga w czasy nam współczesne i wyobraźmy sobie, że odkrywa on penicylinę dopiero teraz. Czy mamy pewność, że udałoby mu się przebrnąć z nią przez wszystkie procedury bezpieczeństwa, których wymagają współczesne regulacje medyczne? Przecież każdy lek – zarówno w USA, jak i w Europie – zanim stanie się nim formalnie, musi przejść nie tylko wewnętrzne testy w danej firmie, lecz także testy narzucane przez państwo. Innymi słowy leki są nielegalne, dopóki nie zostaną zatwierdzone w skomplikowanym procesie.
Ma to swoje racjonalne uzasadnienie: chodzi o pewność, że nie szkodzą użytkownikom. Są też jednak poważne skutki uboczne, które sprawiają, że na pytanie, czy odkrycie Fleminga pomyślnie przeszłoby dziś przez procedury bezpieczeństwa, nie można odpowiedzieć jednoznacznie pozytywnie. Wymogi stawiane przez regulatora nowym lekom są coraz mocniej śrubowane i coraz liczniejsze, a nie zawsze mają uzasadnienie merytoryczne. Często rządowa biurokracja dorzuca kolejne regulacje dla samych regulacji, a okres i wydatki na dostosowanie się do nich rosną. Nie wszystkie firmy są skłonne ponieść takie koszty (według Manhattan Institute 90 proc. kosztów wyprodukowania nowego leku to właśnie koszty regulacyjne). Czy Fleming znalazłby inwestorów gotowych zaryzykować kilka miliardów dolarów w niesprawdzony preparat? Niekoniecznie. A nawet gdyby się udało, jego odkrycie mogłoby zostać uznane za zbyt ryzykowne, by wykorzystać je w medycynie.
Jak wskazywał choćby Milton Friedman w swoich klasycznych artykułach (np. w „Barking Cats” z 1973 r.), państwo, dopuszczając leki do obrotu, jest z zasady zbyt ostrożne. Jeśli istnieje cień szansy, że dany medykament może mieć poważne skutki uboczne, rząd raczej go nie zatwierdzi. Taka nadwrażliwość prowadzi do opóźnienia w dostarczaniu na rynek nawet bezpiecznych produktów leczniczych. Pół biedy, jeśli chodzi o leki na schorzenia nieterminalne. Co jednak, gdy mowa o terapiach chorób grożących śmiercią? Wtedy biedacy czekający, aż młyny biurokracji przemielą wniosek o zatwierdzenie zbawiennego dla nich profuktu, mogą umrzeć. Szacuje się, że dwuletnie opóźnienie w dopuszczeniu do obrotu przez amerykańską Agencję Żywności i Leków terapii trombolitycznej (leczenie zakrzepów) przełożyło się na ok. 22 tys. zgonów. Interleukin 2, lek na raka nerek, czekał na zatwierdzenie trzy i pół roku dłużej, niż było to w planach. Efekt: 3,5 tys. zgonów. Misoprotol, lek na krwawiące wrzody, czekał... dziewięć i pół roku dłużej. Czekanie zabiło od 8 do 15 tys. pacjentów. Tu uwaga: odnoszenie się do amerykańskiej, a nie np. polskiej rzeczywistości, ma w kwestii nowych leków kluczowe znacznie – po prostu to w USA powstaje większość z nich.
Załóżmy jednak, że Fleming jest szczęściarzem i regulator mówi: tak! Penicylina to lek! Czy cały glob może zakrzyknąć „hurra”? Nie. Tylko kraj czy region, w którym regulator ma kompetencje. Niektóre lekarstwa dostępne w USA są nielegalne w Europie i vice versa. Na przykład w 2017 r. na 103 nowe środki tylko 36 dopuszczono do obrotu zarówno w UE, jak i w Stanach Zjednoczonych. Wymogi regulacyjne różnią się bowiem pomiędzy krajami – nawet tymi cywilizowanymi. Dla firm farmaceutycznych oznacza to znowu koszty dodatkowe i kolejne opóźnienia. Dlatego ekonomiści proponują wprowadzenie zasady wzajemności – jeśli lek jest legalny w kraju A, powinien być automatycznie oficjalnie uznawany w kraju B. Przynajmniej na Zachodzie.
Żeby ułatwić firmom farmaceutycznym powrót na ścieżkę tworzenia prawdziwie innowacyjnych medykamentów, trzeba dokonać precyzyjnego przeglądu regulacji. Nie wszystkie przepisy są wciąż aktualne, a testy potrzebne. W farmakologii odchodzi się np. od rozwiązań masowych na rzecz leczenia i leków zindywidualizowanych, uwzględniających uwarunkowania konkretnego pacjenta. Skala ryzyka przynoszonego przez pojedynczy nowy lek maleje. Tak duża ostrożność regulatora jak w czasach Friedmana nie jest już konieczna.
Nie chodzi jednak o zlikwidowanie nadzoru państwowego, lecz ograniczenie jego roli: wycięcie niepotrzebnych przepisów. Podobnie należy zrobić z prawem patentowym. Liberalizując je, trzeba zadbać, by koncerny konkurowały o pacjentów, a nie o arbitralnie przyznawaną rentę monopolistyczną. To bardzo skomplikowana materia i nie będę udawał, że da się sensownie rozwinąć ten wątek w jednym końcowym akapicie. Tak czy siak uporanie się z nią pomoże zmniejszyć także wspomnianą wcześniej demoralizację przemysłu farmaceutycznego, który teraz z powodu barier systemowych nie może wymyślać nowych preparatów na realne schorzenia i oferuje stare (i często naprawdę niebezpieczne) lekarstwa na wymyślone dolegliwości. „[Koncerny] szukają chorób między coraz zdrowszymi ludźmi, lobbując za tym, by redefiniować normy medyczne. Jeśli twoje ciśnienie jest w górnej części zakresu, który nazywano kiedyś normalnym, dzisiaj nazwą cię «przednadciśnieniowcem»” – zauważa amerykański filozof Nassim Taleb w jednym z artykułów. Poluzowanie gorsetu regulacyjnego wyleczy nas z takiej narzuconej hipochondrii.